Joey Morales ist noch ein Teenager, als sie das Orphan-Programm verlässt. Aber sie ist nicht alleine: An ihrer Seite ist Evan Smoak, auch bekannt als Orphan X, für den Joey zu der Familie geworden ist, die er nie hatte. Sie schickt Evan auf seine bisher ungewöhnlichste Mission, für die er einige tödliche Individuen rekrutieren muss: Candy McClure (Orphan V), Tommy Stojack (Schwarzmarkt-Waffenschmied) und Arragón Urea (ehemaliger Drogenboss). Ihre Hilfe gibt es nicht umsonst. Aber Evan wird jeden Preis bezahlen, um Joey zu helfen.